Pur non avendo notizie certe sull'ospedale di Sant'Antonio si desume che esistesse precedentemente all'anno 1335, quando in data 4 aprile, venne citato nel testamento del giudice d' Arborea Ugone II de Bas-Serra. Nel documento, il giudice raccomanda al figlio Pietro, erede al trono, di concedere le usuali provvigioni e far costruire nuovi ambienti destinati appositamente ai pazienti. Erano dunque gli stessi sovrani arborensi a fornire ogni necessario mezzo di sussistenza per garantire agli assistiti una dignitosa degenza e un pietoso conforto. Fu edificato nell'area a ovest del complesso di San Francesco (ex asilo infantile), in una delle aree della città di Oristano a maggior concentrazione di edifici ecclesiastici e conventuali, lungo una via ancora oggi ancora intitolata al santo.
In epoca medievale a Oristano chi era ammalato gravemente e non poteva curarsi in casa, veniva portato in questo edificio. Dalle poche notizie pervenute, si è potuto ricavare che nel periodo di passaggio tra l'epoca Giudicale e quella del Marchesato di Oristano, il servizio fornito dall'ospedale di Sant'Antonio era quello di dodici posti letto, otto per gli uomini e quattro per le donne con personale sanitario composto da un medico e da un chirurgo. Si accoglievano indistintamente infermi, poveri, trovatelli, mentecatti e lebbrosi. Quando Oristano, nel 1479, diventò città regia, venne costituito un priorato e nel 1526 i reali di Spagna conferirono tale priorato a un certo Vincenzo della Penna, succeduto a Bartolo Ponti. L'ospedale soffriva spesso di periodi di angustie economiche tanto che si pensò di provvedere al necessario dei degenti in città, con la questua. Negli anni successivi, pur contando ancora su diversi lasciti concessi da privati, la situazione dell'ospedale ebbe dei peggioramenti e il colpo di grazia arrivò con l'invasione della città nel1637 da parte dei Francesi, il cui saccheggio indiscriminato provocò ovunque ingenti distruzioni e non risparmiò lo stesso sant'Antonio.
Il 24 aprile del 1640 l'ospedale fu affidato all'Ordine ospedaliero di San Giovanni di Dio e questo contribuì a prolungarne le attività sino a che, nel 1834, venne trasferito nei locali della chiesa e del monastero di San Martino per il diretto intervento dell'arcivescovo Giovanni Maria Bua.
I canonici di Oristano, il 18 gennaio 1861, vennero invitati a contribuire alla fondazione di una scuola infantile. A tale richiesta essi risposero di non poter dare immediatamente una risposta. Chiesero poi più esplicite informazioni circa la natura del nuovo istituto, dei suoi scopi e sui mezzi con i quali ci si proponeva di sorreggerne il funzionamento. Occorreva anche avere l'adesione del Capitolo locale. Quest'ultimo si dichiarò lieto di contribuire. Nel 1864 ventotto Nel 1865 Raimondo d'Arcais destina all'Asilo il “pio lascito” istituito dalla sua casata nel 1774 a favore dei poveri.
Il 20 Aprile 1866 viene inaugurato l'Asilo S. Antonio, affidato alle Figlie della Carità di S. Vincenzo De Paoli che rimarrà in attività per 130 anni, fino al 1986, distinguendosi nell'opera educativa.
Entrato a far parte del patrimonio del Comune, il complesso del S. Antonio, dagli anni 90 in poi, è stato oggetto di interventi di ristrutturazione che hanno rispettato le diverse tecnologie costruttive, ancora oggi rilevabili, alcune delle quali impiegano l'arco a sesto acuto, oltre alle volte a crociera e a sesto ribassato.
E’ un edificio a due piani, sviluppato attorno ad un chiostro e ad un ulteriore ambiente destinato ad auditorium. Al suo interno è ancora presente la cappella dedicata all’Immacolata.
Un primo intervento di restauro ha contemplato il risanamento delle murature, pavimentazioni, coperture, funzionalità e fruibilità di tutto il piano terra. Il secondo lotto di lavori è avvenuto nel 1998 ed interessava anche opere di restauro al primo piano.
Il completamento del recupero del complesso S. Antonio si è avuto grazie al POR Sardegna 2000-2006 in base al quale la Regione ha stanziato ingenti fondi per la realizzazione di strutture destinate ad attività culturali e di spettacolo in edifici storici.
Grazie a questo intervento il S. Antonio è diventato un importante spazio culturale pubblico, denominato con l'originario nome di “Hospitalis Sancti Antoni”.
La presenza della biblioteca comunale opera una sintesi ideale delle funzioni che si sono avvicendate in questo luogo nel tempo: dalla cura del corpo all'educazione e formazione permanete, attraverso la lettura e lo studio, vere e proprie “medicine dell'anima”.